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생식선의 3D 염색질 리모델링은 게놈 진화 가소성을 조절합니다
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생식선의 3D 염색질 리모델링은 게놈 진화 가소성을 조절합니다

Jul 03, 2023

Nature Communications 13권, 기사 번호: 2608(2022) 이 기사 인용

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염색체 접힘은 유전자 조절에 지대한 영향을 미치며, 그 진화 결과는 아직 이해되지 않고 있습니다. 여기에서는 마우스 생식 ​​세포의 3D 염색질 리모델링과 게놈 구조의 진화적 변화 사이의 관계를 탐구합니다. 포괄적인 통합 전산 분석을 사용하여 우리는 (i) 주요 계통군을 대표하는 14종의 전체 게놈 서열을 분석하여 7개의 조상 설치류 게놈을 재구성하고, (ii) 계통별 염색체 재배열을 감지하고, (iii) 구조 및 역학의 역학을 식별합니다. 마우스 정자 형성 전반에 걸친 진화 중단점 영역(EBR)의 후생적 특성. 우리의 결과는 EBR이 1차 정자세포에 프로그래밍된 감수분열 DNA 이중 가닥 절단(DSB)과 감수분열 코헤신이 없지만 DNA 손상 부위와 조상 염색체 구성을 요약하는 기능적 장거리 상호 작용 영역이 있는 감수분열 후 세포와 연관되어 있음을 보여줍니다. . 전반적으로, 우리는 DNA 손상 반응 메커니즘과 생식 세포의 동적 공간 게놈 구성을 진화적 게놈 재편성과 통합하는 모델을 제안합니다.

종분화의 게놈 기반을 밝히는 것은 전례 없이 많은 게놈 자원의 가용성에 힘입어 생물학의 주요 연구 우선순위입니다. 밀접한 관련이 있거나 먼 관련이 있는 포유류 종의 비교 유전체학을 통해 구조적 진화 변화와 관련된 게놈 영역이 파손 및 재구성되기 쉬운 영역에 밀집되어 있음이 밝혀졌습니다1,2,3,4. 이러한 맥락에서 진화 중단점 영역(EBR)은 게놈 신텐닉 영역1,2,3,4을 방해하는 구조적 진화 변화와 관련된 게놈 영역으로 간주됩니다. 이러한 진화적 재배열의 기원과 기능적 의미를 검색하는 과정에서 연구에서는 반복적인 요소를 가능한 동인으로 지적했으며, 게놈 재편으로 인한 유전자 발현의 변화는 특정 새로운 적응 특성의 개발을 통해 선택적인 이점을 제공할 수 있습니다. 포유류 계통3,4,7,8,9. EBR과 관련된 요인의 다양성을 고려할 때 게놈의 서열 구성이 진화 중 게놈 불안정성에 전적으로 책임이 있을 가능성은 거의 없으며 3D 게놈 접힘의 조절도 중요한 요인입니다8,10,11,12.

포유류 게놈은 염색질 구조로 포장되어 있으며, 그 조절은 염색질이 구획(개방/폐쇄)으로 구성되는 염색체 영역을 포함하여 여러 중첩된 조직 층에 따라 달라지며, 이는 차례로 위상학적으로 연관된 도메인(TAD)과 DNA로 구성됩니다. 루프10,13,14. 포유류의 다양화 과정에서 염색질 형태와 DNA-단백질 상호 작용이 어떻게 진화했는지에 대한 특성화는 게놈 구조와 가소성의 기원을 담당하는 메커니즘에 대한 새로운 해석적 가설을 제공하고 있습니다10,15,16. 게놈 내의 먼 유전자좌는 세포 주기 동안 조절 방식으로 상호 작용하여 궁극적인 기능에 영향을 미치므로 게놈 구성의 역학, 종 간의 진화 관계, 그리고 장기적으로는 종분화를 탐구하기 위한 기반을 제공합니다. 이 견해는 재구성할 게놈 영역의 허용성이 고차 염색질 구조에 의해 결정될 수 있다고 가정하는 해석적 진화 가설인 '통합 파손 모델'에 의해 통합되었습니다.

모든 진화적 상태 변화와 마찬가지로, 감수분열 전(증식하는 원시 생식세포, 정조세포 및 난모세포), 감수분열 동안(정자세포 및 난모세포) 또는 감수분열 후 단계(즉, 둥근 정자)에서 발생하는 염색체 재구성은 다음 세대에 전달됩니다. 그러한 경우, 염색체 재구성은 유전자 흐름을 감소시키고 염색체는 다르지만 인접한 집단 사이의 재구성된 영역에서 재조합을 억제함으로써 잠재적으로 종분화에 기여할 수 있습니다. 낮은 수준의 재조합은 이러한 영역에서 새로운 돌연변이의 높은 발산 및 고정으로 이어질 수 있으며20 이는 종별 진화 압력과 관련된 유전자의 존재와 결합되어 생식계열에서 EBR의 적응 가치를 강화할 수 있습니다8. 이론적 연구에서는 생식 세포 및/또는 초기 전능성 발달 단계10에서 접근할 수 있는 게놈 영역에서 유전성 재배열이 발생할 것이라고 제안했으며, 이는 추가 조사가 필요한 생식 계열에서 EBR의 제한적인 역할의 존재를 강조합니다.

98% of the genome with at least 0.1% each. The trivalent state with all three histone marks (E6-E6-E6) was also included, representing a coverage of 0.029% of the mouse genome and making a total of 35 combinations studied (Fig. 2C, Supplementary Fig 6 and Supplementary Table 5)./p> 0.01, p < 0.05) with active or poised chromatin (Fig. 3A and Supplementary Fig 7). This association was stronger with states that transition to E6 and E8 in spermatids (normalised z-score > 0.05, p < 0.05), particularly with those EBRs that occurred in the mouse lineage, suggesting that EBRs occur in chromatin environments prone to rapid change during spermatogenesis./p> 0.01, p < 0.05) (Fig. 3A and Supplementary Fig 7). In particular, EBRs are associated with the ‘closed’ B compartment in pre-meiotic spermatogonia, but with the ‘open’ A compartment in meiotic spermatocytes and post-meiotic spermatids (Fig. 3B and Supplementary Fig 7). Consistent with this, EBRs are associated with ‘closed’ chromatin environments (E0, E4, E5) in spermatogonia and ‘open’ chromatin environments (E2, E6, E8) in both primary spermatocytes and round spermatids. At a finer structural level, too, EBRs are associated with regions that undergo structural remodelling, being associated with TAD boundaries in spermatogonia and spermatocytes, but located within TADs in round spermatids (Fig. 3B and Supplementary Fig 7). Although EBRs were associated with TSS, these regions do not present high levels of expression in spermatogonia but are expressed more highly in round spermatids (Mann–Whitney test, p < 2.2e−16) (Supplementary Fig 8). Overall, our results suggest that EBRs localise preferentially in genomic regions that become accessible as spermatogenesis progresses. Furthermore, evolutionary rearrangements should not disrupt TAD structures in spermatogonia or spermatocytes but may do so in round spermatids./p> 1.3 are shown, ES is based on a FDR adjusted P value (Fisher’s exact test, two-sided). Abbreviations – EBRs evolutionary breakpoint regions, LRIs long-ranged interactions, GO gene ontology, FPKM fragments per kilobase of transcript per million fragments mapped./p> 1.3, see Methods) for genes related with sensory perception (ES = 13.6), lipid biosynthesis and gluconeogenesis (ES = 6.27), oxido-reduction processes (ES = 6.97), response to cytokines (ES = 1.94) and phagocytosis (ES = 1.74) (Supplementary Data 1). Additionally, 33% of these genes were members of relevant superfamilies, such as serpines, zinc finger proteins, olfactory receptors and vomeronasal receptors. Considering differentially expressed genes (DEG) in spermatids when compared to spermatogonia, primary spermatocytes and sperm, GO terms in intra-LRIs were narrowed down to signal transduction, ubiquitinization and chemotaxis, all important biological processes related to spermatogenesis (Fig. 4)./p>3, see Methods) of intra-LRIs with genomic regions located in other chromosomes (genome-wide approach). As such, we detected the presence of 119 spermatid specific inter-LRIs involving different mouse chromosomes (i.e., multiple interactions) (Fig. 4 and Supplementary Data 2). Out of the total 864 genes contained in inter-LRIs, 71% were protein-coding genes, 12% pseudogenes, 9% ncRNAs and 7% long non-coding RNAs. As for GO terms, we detected enrichment (p-value < 0.05 and ES > 1.3, see Methods) for genes associated with negative regulation of peptidase activity (ES = 2.8), G-protein coupled receptor signalling pathway (ES = 2.4), phagocytosis (ES = 2.04), response to cytokines (ES = 1.81), complement activation (ES = 1.68) and arachidonic acid metabolic process (ES = 1.5) (Supplementary Data 3). In contrast to intra-LRI, where 11% (n = 77) of the containing genes were DEG, the percentage of DEGs within inter- LRIs increased up to 48.5% (n = 419), being genes mainly related with cell surface receptor signalling pathway (ES = 1.66) and translation (ES = 1.39) (Fig. 4)./p> 1.3) for genes associated with response to pheromone (ES = 8.06), epoxygenase P450 pathway (ES = 7.12) and sensory perception of smell (ES = 2.75), including vomeronasal and olfactory receptors. Additionally, exocrine-gland-secreting peptide family genes (5%)38 and Pramel genes39 were only present in evolutionary LRIs when compared to LRIs not involved in ancestral chromosomal configurations./p> 3 Mbp (Supplementary Table 1), and two mammalian outgroup species (human and rabbit) were used to generate pairwise alignments with the mouse genome (mm10) using LASTZ with default parameters. LASTZ alignments were converted into chain and net files using Kent toolbox utilities using the parameters -minScore = 1000, -linearGap = medium, C = 0, E = 30, K = 3000, L = 3000, O = 400. The Y chromosome was omitted due to the difficulty in assembling it to a sufficient degree of quality, enrichment of repeats and palindromes in the chromosome50. The coverage of nets of each species was calculated against mm10 to minimise the potential fragmentation introduced into the reconstruction of the ancestral karyotypes./p>98% of the mm10 genome./p> 3./p> 1.3 as default parameter67./p>